Gli scienziati dell'Ecole Polytechnique Fédéralede Lausanne (EPFL), dell’Università di Padova e dell’Università Ca' Foscari Venezia (Dipartimento di Scienze molecolari e Nanosistemi) hanno fatto una scoperta di grande impatto in ambito farmaceutico sviluppando un nuovo metodo per produrre e isolare in modo rapido migliaia di composti macrociclici, una famiglia di molecole molto importanti per l'industria farmaceutica. L'interesse nei confronti di questi composti deriva dalle loro numerose qualità che le contraddistinguono come quella di avere un basso peso molecolare, che permette loro di oltrepassare la membrana cellulare e raggiungere bersagli interni alla cellula e quella di avere una struttura compatta e rigida che fa sì che i loro gruppi funzionali possano posizionarsi in molteplici parti dello spazio favorendo un’elevata affinità di legame con la proteina bersaglio. 

Lo studio

Lo studio, pubblicato dalla prestigiosa rivista Science Advances e guidato dal professor Christian Heinis dell'Ecole Polytechnique Fédéralede Lausanne, ha aperto la strada verso una nuova sintetizzazione veloce e in grandi numeri di tali molecole - che finora erano prodotte a partire da composti naturali - grazie all'uso di piattaforme robotiche. Questo fa sì che queste molecole riescano a rimanere per più tempo legate alla proteina bersaglio consentendo quindi di utilizzare meno principio per ottenere l’effetto desiderato ed essere più efficaci, maggiore è l’affinità del composto macrociclico con il bersaglio, maggiore sarà la sua potenza terapeutica e minore la dose che bisognerà somministrare al paziente rendendo quindi più sicuro e anche meno costoso il suo utilizzo. Non esistevano finora dei metodi efficaci che permettessero di generare queste molecole in numero elevato. Le collezioni di composti che le aziende farmaceutiche utilizzano oggigiorno contengono all’incirca 1-2 milioni di molecole diverse, di cui solo una manciata, o al massimo un centinaio, sono veri e propri composti macrociclici. Questo costituiva un limite poiché era un numero di composti troppo piccolo per sperare di poter individuare potenziali agenti terapeutici per la cura di gravi malattie. Il passo avanti fatto dai ricercatori dell'EPFL, dell’Università di Padova e dell'Università Ca' Foscari di Venezia riguarda lo sviluppo di un nuovo metodo che permette di generare in maniera rapida librerie di circa 10.000 composti macrociclici (un numero 100 volte superiore) con un basso peso molecolare (<1 kDa) ed un'elevata diversità strutturale.

«Il nostro contributo è stato fondamentale per comprendere le modalità di legame di questi nuovi composti macrociclici con la proteina bersaglio - spiega Alessandro Angelini, ricercatore al Dipartimento di Scienze molecolari e Nanosistemi dell'Università Ca' Foscari di Venezia e membro dell'European Center for Living Technology (ECLT). L'analisi strutturale ai raggi X del composto legato alla trombina ha dimostrato che tali molecole sono in grado di indurre la formazione di nuovi siti di legame ai quali queste possono aderire perfettamente. L’ottima adesione dell’inibitore al suo bersaglio sarebbe stata impossibile da prevedere utilizzando metodi computazionali avvalorando ancor di più le qualità di tali raccolte di composti macrociclici».

Il prossimo passaggio sarà quello di generare composti macrociclici in grado di spezzare le interazioni proteina-proteina all’interno della cellula malata, per le quali attualmente non esistono agenti terapeutici efficaci. Questo avrà ambiti di applicazione molto importanti nella cura di gravi malattie, per esempio in campo oncologico.